Chiral Bioactive Cyclopeptoids: Concepts and Purposes

Abstract

Peptides are an endless source of inspiration for medicinal chemistry, as these biomacromolecules regulate a number of biological activities, acting as hormones, neurotransmitters, signalling molecules and so on. They show high affinity towards therapeutic targets and few side-effects. However, peptides have their drawbacks due to their extreme metabolic instability and low bioavailability.1 Pharmacokinetics and pharmacodynamic properties can be enhanced with N-amide substitution (mainly, alkylation)2 and/or using a cyclic scaffold;3 in this way, the resistance to endo-peptidases is ensured, and the cell permeability is increased, thanks to the improved lipophilicity. In the vast realm of the peptidomimetics, peptoids emerge as compounds able to overcome most of the peptides’ synthetic drawbacks mentioned before, while providing the enormous therapeutic and pharmaceutical potential. α-Peptoids,4 oligomers of N-alkyl glycines, are easily synthesized via solid-phase, usually applying a “sub-monomeric” protocol.5 The cyclization of such oligomers, described for the first time by Kirshenbaum and co-workers,6 and widely applied by our research group,7 leads to macrocyclic derivatives with even more interesting properties, including stable secondary structures in the solution state. Given the outstanding potential of cyclic peptoids, the main topic of this research project has been the synthesis of congeners of cyclic natural derivatives with a cyclic peptoid scaffold. According to this purpose, we investigated the capability of a series of cyclic hexa- and octapeptoids of mimicking some interesting natural cyclodepsipeptides with cytotoxic and anthelmintic activity. Moreover, the structural rigidity our macrocycles led to an extended investigation about the conformational control in the solution state. With the aim to generate in a stereodirected fashion single conformational enantiomer of the two possible, we conceived a central-to-conformational chirality transfer (with the introduction of a single or multiple stereogenic centres either on the backbone or on the side-chains). The potential of cyclopeptoids as scaffolds, has been explored utilizing the cyclotrimeric architecture which was functionalized with biologically interesting moieties. We prepared a series of catechol-based siderophores, obtaining interesting results in terms of selectivity towards iron(III), and two series of compounds functionalized with polyaromatic units, capable to act as cytotoxic agents towards human cancer cell lines. Lastly, we exploited the well-known capability of alkali metals complexes of cyclic peptoids to act as catalysts, studying the macroring opening polymerization of lactides leading to polylactides, an emerging class of biodegradable polymers. [editad by Author]

I peptidi sono una fonte inesauribile di ispirazione per la medicinal chemistry, in quanto queste biomacromolecole regolano molteplici attività biologiche, agendo da ormoni, neurotrasmettitori, molecole segnale, e così via. Inoltre, esse mostrano un’elevatissima affinità verso targets terapeutici e ridotti effetti collaterali. Tuttavia, i peptidi presentano alcune limitazioni, come l’instabilità metabolica in vivo e la scarsa biodisponibilità.1 Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche possono essere migliorate con la sostituzione all’atomo di azoto ammidico (generalmente, alchilazione)2 e/o introducendo uno scaffold macrociclico;3 in questo modo, si assicura la resistenza alle endo-peptidasi, nonché si incrementa la permeabilità cellulare, grazie alla maggiore lipofilicità. Tra i peptidomimetici, i peptoidi emergono come composti in grado di superare la maggior parte delle limitazioni sintetiche dei peptidi menzionate, mantenendone l’enorme potenzialità terapeutica e farmaceutica. Gli α-peptoidi,4 oligomeri di N-alchil glicine, vengono sintetizzati in maniera semplice ed efficace via fase solida, generalmente applicando un protocollo “sub-monomerico”.5 La ciclizzazione dei suddetti oligomeri, descritta per la prima volta da Kirshenbaum,6 ed ampiamente applicata dal nostro gruppo di ricerca,7 conduce a composti macrociclici con proprietà ancor più interessanti, come ad esempio la presenza di strutture secondarie stabili in soluzione. Considerato l’enorme potenziale dei peptoidi ciclici, l’oggetto principale di questo progetto di ricerca è stato la sintesi di congeneri di derivati naturali ciclici presentanti uno scaffold peptoidico ciclico. Anzitutto, abbiamo investigato la capacità di una serie di cicloesa- e cicloottapeptoidi di mimare le attività citotossiche ed antelmintiche di una serie di ciclodepsipeptidi naturali. Inoltre, la rigidità strutturale dei nostri macrocicli ci ha suggerito un'indagine estesa sul controllo conformazionale in soluzione. Con l'obiettivo di sintetizzare in maniera stereoselettiva un singolo enantiomero conformazionale, abbiamo concepito un approccio di trasferimento di chiralità da centrale a conformazionale (con l'introduzione di uno o più centri stereogenici apposti sul backbone dell’anello o sulla/e catena/e laterale/i). Infine, il potenziale dei ciclopeptoidi come templato topologico è stato esplorato utilizzando l'architettura ciclotrimerica, funzionalizzata con porzioni periferiche biologicamente interessanti. Abbiamo preparato una serie di siderofori presentanti porzioni catecolo, ottenendo interessanti risultati in termini di selettività verso il ferro (III), nonchè due serie di composti funzionalizzati con unità poliaromatiche, potenzialmente in grado di agire come agenti citotossici verso le linee cellulari di cancro umano. Infine, abbiamo sfruttato la ben nota capacità dei complessi di ciclopeptoidi di metalli alcalini di fungere da catalizzatori, studiando la polimerizzazione per apertura ad anello dei lattidi, che conduce ai polilattidi, una classe emergente di polimeri biodegradabili. [a cura dell'Autore]