Synthesis and cascade reactions of new heterocyclic compounds
Abstract
More than 70% of modern organic chemistry is focused on the synthesis and application of new
heterocyclic compounds in many different areas, from pharmaceuticals to agrochemicals,
antioxidants or dyes. Heterocyclic compounds exhibit unique physical and chemical properties due
to the presence of different atoms, with different electronic properties in the same cyclic structure.
The low green character of synthetic organic chemistry has always been a much-discussed topic,
because the large part of organic reactions often employs toxic solvents, hazardous chemicals and
require several synthetic steps with a considerable production of wastes.
For these reasons, the interest of organic chemists in cascade reaction mechanisms has significantly
increased in the last years. Cascade reaction is a chemical process where two or more consecutive
synthetic reaction steps occur in a single reaction pot, thus avoiding the isolation and purification of
each reaction intermediates. This means pot, atom, step and time-economy, therefore the reduction
of wastes produced.
The aim of my PhD is the synthesis of new heterocyclic compounds of pharmacological interest via
cascade reactions. The first part of the thesis illustrates new synthetic methods to get 3,3-disubstituted
isoindolinone and 3-methyleneisoindolin-1-ones via cascade reaction mechanisms, under mild basic
reaction conditions, in high yields and high diastereoselectivity, starting from 2-cyano
acetophenones/2-cyano benzophenones and 2-cyanobenzaldehydes respectively. Moreover, UV-Vis
studies on the electrophilicity of 2-cyano acetophenones and 2-cyano benzophenones at the LMU in
Munich (Germany) under the supervision of Dr. PD Armin R. Ofial were carried out. Finally, the
electrophilicity parameter E of 2-cyanoacetophenone using Mayr equation log k (20 °C) = sN*(N+E)
has been calculated.
The synthesis of 4-arylideneisoxazol-5-ones and the use of them as electrophiles in Michael reaction
is another main topic of this PhD thesis. From preliminary experiments, rapid tautomeric equilibrium
among different Michael adducts, present in ionic form, were highlighted. Here the formal entrapment
of the supposed main tautomer, using different classes of electrophiles, has been developed. An
asymmetric version of Michael reactions, employing bifunctional organocatalysts were performed,
affording Michael-entrapped products in quantitative yields and high enantiomeric excess. Further
studies on the secondary reactivity of the Michael-entrapped products, promoted by molybdenum
hexacarbonyl, allowed a four steps cascade process, affording branched aliphatic ketones in high
yields and excellent diastereoselectivity.
The last part of this PhD thesis describes the asymmetric α-trifluoromethylthiolation reaction on
phthalides 3-electron withdrawing group substituted, developed in collaboration with Prof. Dr.
Giorgio Della Sala’s research group.
In this chapter, a preliminary screening of experimental conditions and catalysts of αtrifluoromethylthiolation of 3-EWG phthalides was reported, obtaining promising results in terms of
both yield and enantiomeric excess, using bifunctional organocatalysts belonging to the cinchona
alkaloids family. [edited by Author] Più del 70% della chimica organica moderna è focalizzata sulla sintesi e l'applicazione di nuovi
composti eterociclici in diverse aree, dai prodotti farmaceutici agli agrochimici, dagli antiossidanti o
ai coloranti. I composti eterociclici mostrano proprietà fisiche e chimiche uniche dovute alla presenza
di atomi diversi, con diverse proprietà elettroniche nella stessa struttura ciclica.
Il carattere poco green della chimica organica sintetica è sempre stato un argomento molto dibattuto,
perché la maggior parte delle reazioni organiche impiega spesso solventi tossici, sostanze chimiche
pericolose ed inoltre richiedono diversi passaggi sintetici con una notevole produzione di rifiuti.
Per questi motivi, l'interesse dei chimici organici per i meccanismi di reazione a cascata è
notevolmente aumentato negli ultimi anni. La reazione a cascata è un processo chimico in cui due o
più fasi di reazione sintetiche consecutive si verificano in un unico pallone di reazione, evitando così
l'isolamento e la purificazione di ciascun intermedio di reazione. Questo si traduce in una pot, atom,
step economy e risparmio di tempo, ed infine la riduzione dei rifiuti prodotti.
L'obiettivo del mio dottorato è la sintesi di nuovi composti eterociclici di interesse farmacologico
tramite reazioni a cascata. La prima parte della tesi illustra nuovi metodi sintetici per ottenere
isoindolinone 3,3-disostituito e 3-metilenisoindolin-1-oni tramite meccanismi di reazione a cascata,
in condizioni di reazione basica blanda, con rese elevate e alta diastereoselettività, a partire da 2-ciano
acetofenoni /2-cianobenzofenoni e 2-cianobenzaldeidi rispettivamente. Inoltre, sono stati effettuati
studi UV-Vis sull'elettrofilia dei 2-cianoacetofenoni e 2-cianobenzofenoni presso la LMU di Monaco
(Germania) sotto la supervisione del Dr. PD Armin R. Ofial. Infine, è stato calcolato il parametro di
elettrofilicità E del 2-cianoacetofenone utilizzando l'equazione di Mayr log k (20 °C) = sN*(N+E).
La sintesi di 4-arilideneisossazol-5-oni e il loro utilizzo come elettrofili nella reazione di Michael è
un altro argomento di questa tesi di dottorato. Da esperimenti preliminari è stato evidenziato un rapido
equilibrio tautomerico tra diversi addotti di Michael, presenti in forma ionica. Qui è stato sviluppato
l'intrappolamento formale del presunto tautomero principale, utilizzando diverse classi di elettrofili.
È stata eseguita una versione asimmetrica delle reazioni di Michael, impiegando organocatalizzatori
bifunzionali, ottenendo prodotti di reazione di Michael intrappolati in rese quantitative ed elevati
eccessi enantiomerici. Ulteriori studi sulla reattività secondaria dei prodotti intrappolati da Michael,
promossi dal molibdeno esacarbonile, hanno portato ad un processo a cascata di quattro step,
ottenendo chetoni alifatici ramificati in rese elevate ed un'eccellente diastereoselettività.
L'ultima parte di questa tesi di dottorato descrive la reazione asimmetrica di α-trifluorometiltiolazione
sul ftalidi sostituite in posizione 3 con gruppi elettron-attrattori, sviluppata in collaborazione con il
gruppo di ricerca del Prof. Dr. Giorgio Della Sala ed il gruppo di ricerca del Prof. Dr. Mario Waser.
In questo capitolo è stato riportato uno screening preliminare delle condizioni sperimentali e dei
catalizzatori dell'α-trifluorometiltiolazione su ftalidi 3-EWG, ottenendo risultati promettenti sia in
termini di resa che di eccesso enantiomerico, utilizzando organocatalizzatori bifunzionali
appartenenti alla famiglia degli alcaloidi della cincona. [a cura dell'Autore]