Design e sintesi di analoghi delle azumammidi, potenti inibitori degli enzimi HDACs

Abstract

Le azumammidi sono cinque ciclopeptidi di origine marina, isolate nel 2003 da Fusetani et al dalla spugna Mycale izuensis e brevettate dalla Yamanouchi Pharmaceutical. L'interesse destato da questi metaboliti secondari è da attribuire alla loro attività biologica di inibitori degli enzimi HDACs (istone deacetilasi), attività che conferirebbe loro un importante potere farmacologico per il trattamento dei disturbi connessi al mal funzionamento di tali enzimi, compresi alcuni tipi di cancro. Le azumammidi A ed E sono già state ottenute sinteticamente, ma le strategie elaborate sono risultate lunghe e laboriose e hanno fornito rese piuttosto basse (3-8%). Obiettivi di questa tesi di dottorato sono stati l'elaborazione e la sintesi di analoghi delle azumammidi che ne conservino l'attività, ma che siano più facilmente accessibili dal punto di vista sintetico. In particolare. nella prima parte di questo lavoro. sono state sintetizzate due varianti stereochimiche della naturale (+)-azumammide E: L'ottenimento di queste strutture ha permesso di svolgere, degli studi di interazione del complesso inibitore-HDAC ed ha messo in luce degli interessanti aspetti strutturali degli inìbitori ciclotetrapeptidici: l’attività di queste molecole è correlata non alla configurazione assoluta dei propri centri stereogenici, ma, piuttosto. alla topologia delle catene laterali dei singoli amminoacidi... [a cura dell'autore]